Immune system

종양 면역 억제환경 극복 전략: Cold tumor에서 Hot tumor로의 전환

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... Cold tumor로 알려진 교모세포종(glioblastoma)은 종양변이부담(tumor mutation burden, TMB)이 낮고 효과 면역세포의 침투가 드물며 다양한 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor, ICI)에 대한 내성을 나타낸다.

... 교모세포종 마우스 모델에 방사선 치료와 PD-1 억제제를 병용하면 시너지 효과를 내어 TME 내에 CD8 T 세포 침투는 증가하는 반면 Treg 세ㅗ는 감소되며 강력한 항암효과가 나타났다. 또한 interleukin (IL)-12와 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein (CTLA)-4 억제제를 병용 투여하면 TME 내 Treg 세포가 유의미하게 감소하고 효과 T 세포 및 NK 세포 활성이 증가하며 종양이 완전히 제거되었다.

... 효과적인 항암작용을 위해 CD8 TIL에서 비정상적인 미토콘드리아를 적절히 제거하는 등의 과정을 통하여 미토콘드리아의 quality 유지가 필요할 것이다.

... CD8 T 세포가 IFNγ를 방출하여 glutamate-cystine antiporter의 주요 subunit인 SLC3A2 및 SLC7A11의 발현을 감소시킴으로써 암세포 지질과산화 및 ferroptosis를 촉진함이 밝혀졌다.

... 마우스 흑색종 세포에 histone demethylase인 LSD1 제거 시 MHC-I 암호화 유전자 발현이 증가하고 종양 면역원성이 향상되며 CD8 T 세포 침투 및 ICI의 항암효과가 향상되었다.

 

암에서 유전적 이질성 분석하기

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... 신다윈주의의(neo-Darwinism) 핵심은 진화 생물학을 분자 수준, 즉 DNA 염기서열 수준에서 다룬다는 점이며, 이는 멘델 유전학과 다윈의 적은(adaptation) 간의 간극을 메워준다.

... 선택 과정에서 돌연 변이율(mutation rate)은 중요하다. 높은 변이율은 다양성을 증가시킬 뿐 아니라, 종양의 성장을 억제하는 해로운 변이 생성율도 높인다.

... 중립적 진화는 집단 안에 별다른 선택이 일어나지 않았을 때 발생하며, 선택 사이에 발생하는 진화로 볼 수 있다. 적응적 변이(adpative mutation)가 일어나기 전에 집단은 중립적으로 진화하고, 변이가 발생하기 시작하면 완전한 혹은 부분적인 클론성 파동(clonal sweep)이 시작될 수 있다.

... 단일 세포 시퀀싱은 단일 세포를 시퀀싱해서 선택(selection)에 의한 효과가 나타나기 전에 배경이 되는 CNAs 변이율을 알게 해줌으로써 새로 생성되는 세포들을 분석할 수 있게 해주기 때문에, CNAs가 어떻게 생기는지에 대한 경로를 이해하게 해주는 강력한 도구이다. 하지만 큰 종양에서 유래한 개별 세포를 시퀀싱할 경우, 진화적으로 종결되어 더이상 질병에 영향을 주지 않은 많은 세포를 시퀀싱하게 될 위험이 있다. 그런데 이 문제는 단순히 많은 세포를 시퀀싱하는 것으로 해결할 수 있다.

... 작고 확률론적으로 진화하는 클론들의 진화는 예측이 어려운 반면, 크기가 큰 클론들의 진화는 더 잘 예측된다. 즉, 우리는 관측 가능할 정도로 큰 큐모의 클론의 진화는 정확하게 예측할 수 있지만, 특정 소수의 클론에 대한 정확한 예측은 아직 쉽지 않다.

... 면역 관문 억제제 치료의 선택압 하에 클론성 혹은 서브 클론성의 신생 항원이 소실된다는 결과는 계속 보고되어 왔다. 클론성의 신생 항원들은 변이를 가진 염색체 부분이 삭제되면서 소실되었던 반면, 서브 클론에서는 또다른 서브 클론들이 증가하면서 신생항원들이 소실되었다. 중요한 점은 소실된 신생 항원으로부터 발생한 펩타이드가 자가(autologous) T 세포 배양시 클론성 T 세포 증식을 일으켰고, 이는 이들이 기능적으로 면역 반응을 일으킬 수 있음을 시사한다.

... 자가 면역 림프구 이식 치료에서 신생 항원 면역 editing이 관찰되었는데 이는 특히 암 특이적인 변이에 의해 인코딩된 단백질을 타겟으로 삼았다. T 세포가 인지하는 신생 항원은 T 세포 이식 치료(adoptive T cell transfer)를 받은 전이성 흑생종 환자에서 시간이 지나면서 선택적으로 소실되었고 이때 종양 침윤 림프구(tumor-infiltrating lymphocytes, TILs)의 신생 항원 특이적 T 세포 반응도 함께 발달되었다.