Virtual screening 1 - Intro

Protein-Ligand interaction 예측이 중요.

- Assumptions

: Rigid protein structure, no explicit solvation, no explicit pH dependence, etc.

: 가정하고 있는 한계를 고려하여 계산한다.

 

- Step1. Structure preparation (protein, ligand)

  : target 단백질에 대한 3D 구조를 준비. PDB, X-ray analysis, homology modeling, folding prediction.

- Step2. Ligand preparation.

  : conformer search, charging state, protonation of aicds, etc

- Step3. Binding pose & Scoring

  : global minimization

- Step4. Scoring. Binding affinity prediction

 

Docking Scoring function

U(R) = chemical bond + angle + dihedral + van der Waals + by charge

- Emprical (e.g. GlideScore)

  : 실험으로 측정된 binding affinity를 regression하여 얻음.

- Knowledge-based (e.g. PMF and DrugScore)

  : DB에서 global minimum을 통계적으로 확인.

- Hybrid (mixed approach) (e.g. GalaxyDock)

 

Binding pose prediction

안정한 후부물질들을 찾아서 global minimum을 찾는다.

RMSD < 2 Å (%) success

 

Binding affinity 계산하는 방법

MM-PBSA (Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area)

 Step1. Molecular dynamics (~2 ns, 10개의 서로 다른 sample로 동일한 계산 수행)

  : ensembles configuration and explicit solvents 사용.

 Step2. Evaluation of ensemble-averaged interaction energies

 Step3. Evaluation of solvation free energies

  : ligand가 protein에 붙어있지 않고, solvent 상에 있을 때 에너지. polar + non-polar terms.

 Step4. Evaluation of entropy term

 

Free Energy Perturbation, Thermodynamics integration

: MM-PBSA 보다 좀 더 정확한 방법으로 알려져 있음.

 Step1. Molecular dynamics (~10 ns X 30 times: 2~3 days on a single GPU)

  : ensembles and explicit solvents

 Step2. Relative binding free energy of A w.r.t. that of B

  : dG_1 - Ligand A가 unbound 되있을 때와  bound 되어있을 때 에너지 차이.

  : dG_2 - Ligand B가 unbound 되있을 때와  bound 되어있을 때 에너지 차이.

  : dG_A - Solvation환경에서 ligand A가 ligand B로 바뀌는 과정에서 free energy 차이. 

  : dG_B - Protein에 binding되어 있는 ligand A가 ligand B로 바뀌는 과정에서 free energy 차이.

 State function

  : unbounded ligand A 가 protein에 bound 되는 것을 simulation.

  : dG_1 - dG_2 (slow process) = dG_A - dG_B (fast process)

 Step3. Evaluation of thermodynamic integration

  : 위 ligand A가 B로 바뀌는 chemical transpormation이 실험실에서 일어날 수 없는 과정을 계산상에 표현하기 위해서, thermodynamic integration을 거친다. 시간에따라 바뀌어진 force field 가 생기는(turn on) 에너지 변화. 얼마나 빨리 force field 가 생기는가는 lambda. 30개 point에 대해서 sampling함.

 

Binding pose prediction

: 실험값과 비교한 FE 계산에서, 일반적으로 MD pose가 docking pose 로 계산한 것보다 더 정확함.

: X-ray 구조로부터 FE계산.

 

Virtual library

- Ultra-large library docking for discovering new chemotypes, https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9

  : 7만개 building block으로 130개 잘 알려진 화학반응을 통해 가상으로 1.7억개 compound를 만든다.

  ex) Docking을 통한, AmpC hit compound나 D4 receptor를 찾는 virtual screening 과정.

      : orientation을 찾음 -> docking virtual screening -> top 1000 ranks -> 유사한 scaffold 로 clustering -> 합성 -> bio assay, active compound 찾기 -> hit rate 구함.

 

Drug-like chemical space ~ 10^60

 

Accuracy : Experiment ~ FEP > MMPBSA > Docking

Speed : Docking > MMPBSA > FEP

 

AI could give better solution for accuracy and speed.

 

 

 

Reference

- Introduction to virtual screening l 김우연, https://youtu.be/mVBptZkLfwU

- Comparative Assessment of Scoring Functions: The CASF-2016 Update, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.8b00545